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这些德尔塔变异可能解释了它可怕的力量

在这个例子中,抗体攻击冠状病毒颗粒。
(图片来源:通过盖蒂图片克里斯托夫Burgstedt /科学图片库)

自三角洲变种以来新冠病毒爆炸在印度2021年上半年,现在世界各地的研究人员一直在试图了解是什么让这个特殊的SARS-COV-2株如此传播。

现在,他们正在把原因缩小到刺突蛋白上的一些重要突变上,这些突变似乎帮助病毒比以往更快地进入细胞。其中一种名为P681R的突变可能会加快这一过程中关键的一步。另一种名为D950N的蛋白可能会改变刺突蛋白的结构,使其更容易改变形状,与人类细胞融合。

“底线是这种三角洲病毒更有效,”康奈尔大学病毒学教授加里·惠特克(Cornell University),专门从事冠状病毒。“它融合得更快,更快地进入细胞,并且可能是在人口中一般更高效的传输。”

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更快的融合

从公共卫生的角度来看,这些变化意味着疫苗接种比以往任何时候都更重要,因为它们降低了感染风险大大减少严重疾病.德尔塔病毒的感染效率意味着感染病毒的人会有很高的病毒载量,即使在疫苗接种等掩模穿着是关键,其中的病毒传播是高的。

从科学的角度,了解病毒是如何进化在感染人类,以获得更好是非常重要的。这可以告知哪些可能出现澳门金莎网上游戏新的变种,如果有关于该病毒的传播能力的上限预测。

这门科学还在发展中,大多数关于三角洲突变的研究还没有经过同行评审。然而,在预印本网站bioRxiv上发表的研究表明,突变改变了刺突蛋白上的一个特定区域,改善了被称为furin裂解位点的东西。

要了解弗林酶切割位的重要性,它有助于了解SARS-COV-2断裂成肺和呼吸道的细胞。首先,使用刺突蛋白片段病毒粘附到细胞称为受体结合域。受体结合结构域嵌合到所述细胞表面上的所谓的ACE2受体。

绑定将病毒锁定到目标单元上。但它也必须进入。这样做,围绕病毒的膜必须与细胞膜熔化,允许病毒将其遗传物质倾倒到细胞中。这种融合过程需要刺突蛋白改变形状,将新分子暴露在细胞表面,就像打开一排锁的钥匙一样。这种形状的改变是通过刺突蛋白的两次切割来实现的。一次切割发生在病毒组装的非常早期,在刺突蛋白上的一个被称为furin裂解位点的地方,一种叫做furin的酶在那里整齐地剪断刺突。西奈山伊坎医学院的医学博士克里斯蒂安·史蒂文斯将这种乳沟比作按下伞上的按钮-只有当你按下按钮后,伞才会起作用。呋喃裂解切断其两个亚基之间的刺突,亚基1和亚基2。这种分裂改变了刺突蛋白的形状,这样它就可以进行第二次至关重要的切割了。

该第二切片内亚基2.发生时,称为TMPRSS2酶再次切片尖峰,露出一组新的嵌入自己在细胞壁的氨基酸。这些蛋白质基本上是两层膜齐心协力,melding他们。一旦进入,病毒劫持细胞的机制,使的本身。

如果没有这两个切口,该病毒确有另一种方式来获得进入细胞 - 它也可以潜入细胞器被称为内吞体,一种信封细胞使用移动周围的分子。但是,内体路线更慢,也更充满。细胞在其核内体的防御,有时可以识别并消化病毒,斯蒂芬·戈尔茨坦,犹他州大学的进化病毒学家说。换句话说,弗林酶切割和TMPRSS2使SARS-COV-2一个更强大的病毒。澳门金莎网上游戏

自2019年底冠状病毒首次感染人类以来,它已经积累了3次突变,其中一些是有益的。早期的一种是D614G,它有助于使刺突蛋白保持在开放位置,以便更好地与ACE2受体结合。阿尔法变异于2020年9月在英国首次出现,似乎受到了另一个突变N501Y的帮助,该突变也改善了ACE2的结合。这种突变,以及其他一些突变,可以解释为什么阿尔法病毒的传染性比原始冠状病毒株高约50%。

但是delta把alpha留在了尘埃里。研究人员估计,德尔塔病毒的传染性比德尔塔病毒高出60%,平均每个德尔塔病毒感染者的人数在5到9人之间。相比之下,引发大流行的原始病毒只有2到3个。

这种变化可以为呋喃蛋白裂解位点是零的。Delta在这个名为P681R的网站上有一个突变。这种突变不是三角洲的独一无二的;它也被发现在乌干达出现的变种但从未成为全球性威胁。同样的突变也被kappa变种携带,kappa是delta的近亲,也是在印度首次发现的。

6月,研究人员在一份预印本中报告bioRxivP681R突变使furin切割效率更高,因此具有这种突变的病毒颗粒对培养皿中的细胞更具传染性。根据这项研究,由于这种更快的分裂,一个布满P681R刺突蛋白的假病毒外壳的传染性是没有突变的病毒外壳的5到6倍。

在8月13日发布的另一份新的预印本中bioRxiv在美国,研究人员使用真实的SARS-CoV-2病毒发现了类似的结果。该研究在充满人类肺和气道细胞的培养皿中对α和δ进行了对比。研究发现,正如德尔塔在全球范围内取代了阿尔法,德尔塔在实验室中占据主导地位,在复制和竞争中击败了早期的变种。由德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部分子生物学家石佩勇领导的研究人员发现,在与ACE2受体的结合上,α实际上比δ更好。但德尔塔在分解呋喃方面表现出色,这表明P681R突变确实是它的超级突变。当研究人员在没有P681R突变的情况下,将一种带有刺突蛋白的delta变种病毒植入其中时,它的复制急剧下降。

“P681R正在改变针头的激活属性,有一个在我毫不怀疑,”惠特克,谁没有参与这项研究说。

许多突变

但P681R不可能单独起作用。有这种突变的乌干达变种消失了,kappa变种现在基本上消失了,被一波三角洲病毒吞噬了。

戈尔茨坦说:“这完全是关于不同的突变如何协同工作。”例如,如果一个突变改善了furin的切割,而第二个突变使刺突蛋白更稳定,更不容易转变成进入细胞所需的形状,那么这些突变可能会有效地相互抵消。

第三份预印本于8月17日发布bioRxiv,强调了另外一种突变与潜在有趣的角色。D950N坐在经历大的形状变化,以促进融合细胞中的刺突蛋白的区域。突变是很微妙的,创造无非就是在刺突蛋白的表面静电势略有变化。但是这个微小的变化就足以动摇刺突蛋白,使之更容易捕捉到新的形状。这种渴望改变形状可能意味着融合进更快速和更少的失败。

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戈尔茨坦说,在这项研究中,研究人员没有发现P681R的影响,考虑到有关该突变重要性的其他研究,这令人费解。戈尔茨坦告诉Live Science,可能是研究人员用来测试传染性的细胞类型扭曲了这一结果。澳门金沙网上游戏在最后一项研究中,研究人员还在一个实验中使用了病毒外壳,在另一个实验中使用了带有病毒蛋白的细胞,而不是真正的病毒,这是研究危险病毒的常见策略,但可能不如使用实际的SARS-CoV-2那么现实。

然而,在这篇论文中,该研究的作者认为,他们的结果表明,P681R对delta并不那么重要,因为kappa有同样的突变,但没有传播的好处。这项研究目前正在接受同行评审。

然而,该研究的另一个引起外部研究人员兴趣的发现是,在进入ACE2受体水平较低的细胞时,delta明显优于其他变体。惠特克说,病毒在结合和融合之间有一种平衡。如果病毒能紧密地结合到受体上,那么融合过程可能会缓慢而随意,因为它不太可能失去控制而飘走。惠特克说,如果融合非常有效,结合就不那么重要了,因为它可以“挠细胞痒痒”,然后进入细胞。

Delta似乎非常擅长融合,即使在没有很多ACE2受体的情况下,它也能进入细胞。现在说这意味着什么还为时过早。一种可能是丁型肝炎病毒更容易感染ACE2含量低的组织。根据2004年的一项研究,ACE2受体在许多不同水平的身体组织中被发现,特别是在呼吸组织、循环组织和肠道中病理学杂志.他们没有看到免疫组织或脾。)另一个原因是,孩子可能从增量感染的保护较少。10岁以下的孩子可以在他们的呼吸道少ACE2受体比年长的人,研究人员报告2020可20日,在该杂志JAMA,东西已经导致了假设,孩子们可能不会受到感染那样容易或严重,因为SARS-CoV-2具有进入它们的细胞中更难。

惠特克说,如果德尔塔确实存在,那么它的出现可能会消除这种优势。但这是高度投机的。首先,孩子们处理感染的并发症更少,可能不是因为他们的ACE2受体,而是因为他们上呼吸道的强烈免疫反应6月份在Medrxiv发布的预印文字。另一方面,受体水平因人而异,宿主细胞中的其他蛋白质可能和ACE2一样重要。

惠特克说:“事情变得非常复杂。”即使有一扇门被阻断,病毒也经常能找到其他途径。

“冠状病毒是最喜欢偷偷摸摸的病毒有,”他说。“他们是很适应。他们可以找到途径进入细胞和成人们远远超过任何其他病毒。他们的刺突蛋白是很适应,它可以使用多个触发器感染,它可以非常容易地调整自己。”

Delta还具有在被称为n端结合域的尖刺部分的其他变体中看不到的突变。这个区域是抗体的目标,所以那里的变化可以帮助病毒逃离免疫系统.到目前为止,免疫逃逸还不是德尔塔的大问题,因为机体产生的抗体不仅仅针对n端结合区域。但n端结合域也可能帮助SARS-CoV-2在试图找到进入细胞的方法时粘附在细胞上,Goldstein告诉Live Science。澳门金沙网上游戏如果是这样的话,在这个地区看到的一些突变可能也会在传播方面给德尔塔提供帮助。

科学家们还应该寻找刺突蛋白,这是迄今为止最深入研究的病毒的部分基因突变外,戈尔茨坦说。研究非刺突蛋白是很难做的,他告诉现场科学,因为SARS-COV-2研究其他表面蛋白的方法都不如发达的药粥研澳门金沙网上游戏究秒杀。有不一样多的成熟的钉扎非刺突蛋白质假到病毒壳,例如方法;戈尔茨坦说,研究非刺突蛋白更容易被现场SARS-COV-2病毒进行。这需要具体的专业知识和认真生物安全。但是,他说,这很重要,因为非尖峰突变可能在病毒功能中起重要作用。

Whittaker表示,尽管德尔塔的呋喃分解效率很高,但仍有改进的空间。导致普通感冒型疾病的HKU1冠状病毒的furin裂解位点甚至比delta更有效。德尔塔病毒目前非常高效,所以更好的裂解是否会提高病毒的传播能力还不清楚。但SARS-CoV-2可能仍有一到两个突变,以超过丁型肝炎病毒。

惠特克说:“我在等着看呋喃乳沟部位接下来会发生什么。”

最初发表在Live Science上。澳门金沙网上游戏

斯蒂芬妮·帕帕斯

Stephanie Pappas是一个贡献的,即现场科学涵盖地球科学的主题,以对人类大脑和行澳门金沙网上游戏为的考古学。一位位于科罗拉多州丹佛的自由职业者,她还经常为美国心理学协会的每月杂志做出科学的美国和监控。Stephanie获得了南卡罗来纳大学的心理学学士学位,以及加州大学圣克鲁斯大学的科学传播毕业证书。